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生命科學中心高明輝課題組在鐵死亡領域取得重要進展

哈工大報訊(生命/文)近日,哈工大生命科學中心高明輝課題組在著名國際學術雜志《信號轉導與靶向治療》(Signal Transduction and Targeted Therapy)發表題為《LKB1-AMPK信號通路通過抑制脂肪酸合成而阻斷鐵死亡》(LKB1-AMPK Axis Negatively Regulates Ferroptosis by Inhibiting Fatty Acid Synthesis)的研究論文,揭示了LKB1-AMPK信號通路在調節鐵壞死中的重要作用。

鐵死亡(ferroptosis)是近年來發現的一種由鐵依賴的氧化損傷引起的程序性細胞死亡形式,由一系列鐵壞死誘導劑如erastin和RSL3引起。Erastin抑制谷氨酸/胱氨酸交換器xCT的活性,使細胞中半胱氨酸和谷胱甘肽(GSH)缺乏,進而破壞細胞氧化還原穩態,導致鐵死亡的發生。谷胱甘肽過氧化物酶4(GPX4)是一種能清除脂質過氧化物的酶,其失活可以在不影響細胞內半胱氨酸和谷胱甘肽水平的情況下,導致鐵死亡的發生。越來越多的證據表明,鐵死亡與腫瘤、心腦血管疾病、神經退行性疾病等重大人類疾病息息相關。

葡萄糖和谷氨酰胺是細胞生存的必要營養物質。然而,本課題組的前期研究發現,谷氨酰胺對于細胞鐵死亡也是必須的。谷氨酰胺通過線粒體代謝進入三羧酸循環,進而調控鐵死亡的進程。類似地,葡萄糖進入細胞后經糖酵解途徑和三羧酸循環途徑產生ATP進而提供細胞的能量需求。但是葡萄糖是否調控鐵死亡尚不清楚。

高明輝課題組發現葡萄糖的缺失可以抑制由erastin或RSL3誘導的鐵死亡,表明葡萄糖對細胞鐵死亡是必須的。AMPK是細胞的代謝和能量感受器。當葡萄糖缺乏時,細胞內AMP/ATP比值增加,進而激活AMPK。該研究發現激活AMPK能夠抑制鐵死亡的發生,而抑制AMPK能夠促進鐵死亡的發生。AMPK的上游激酶LKB1是一個非常關鍵的腫瘤抑制蛋白。LKB1在肺癌等腫瘤中突變頻率非常高。該研究發現攜帶LKB1突變的非小細胞肺癌細胞對鐵死亡異常敏感。這表明鐵死亡誘導劑可能是攜帶LKB1突變的腫瘤的有效候選藥物。該研究進一步發現當細胞受到鐵死亡刺激時,AMPK被激活,進而磷酸化并抑制AMPK下游底物乙酰輔酶A羧化酶1(ACC1)的活性,以及抑制脂肪酸的合成,從而減緩脂質氧化物的積累和鐵死亡的發生。

該研究是繼高明輝課題組發現谷氨酰胺調控鐵死亡之后(Gaoelal. MolecularCell 2015, 2019),在細胞營養代謝與鐵死亡領域的另一重要發現。更重要的是該研究發現攜帶LKB1突變的腫瘤細胞對鐵死亡刺激異常敏感,這為我們開發靶向攜帶LKB1突變基因的腫瘤的特異性藥物奠定了理論基礎。

哈工大生命科學中心高明輝研究員為本文的通訊作者,博士生李長炙為第一作者,碩士研究生董萱、石昕、陳康婕和博士后杜文靜合作參與該項工作,康奈爾醫學院博士張煒是該文章的共同通訊作者。該研究得到了國家自然科學基金,黑龍江省優秀青年基金和哈爾濱工業大學人才啟動經費的支持。

原文鏈接:https://rdcu.be/b6Js9


源自哈爾濱工業大學,最后更新時間 2020-09-06

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